3D打印藥物制劑發(fā)展方向上有兩條路徑:一個是個性化,另一個是規(guī)?;?。這兩條路徑對于技術(shù)、產(chǎn)品、應(yīng)用場景、商業(yè)化及公司發(fā)展策略都不一樣。三迭紀(jì)和Aprecia都選擇了規(guī)模化,而其它公司比如英國FabRx則選擇了個性化,德國Merck原來做個性化,如今也開始了規(guī)?;姆较颉?/div>
個性化是基于現(xiàn)在3D打印設(shè)備和工藝,不涉及量產(chǎn)和工藝的放大,技術(shù)沒有那么難。而規(guī)?;碾y點在于技術(shù),因為量產(chǎn)化本身在3D打印領(lǐng)域很少有案例,Aprecia和三迭紀(jì)在工程上都面臨巨大挑戰(zhàn),技術(shù)壁壘非常高。
個性化是否一定比規(guī)?;菀祝恳膊槐M然。在另外的維度上,兩者各有優(yōu)劣。比如,從法規(guī)的角度,規(guī)?;穆窂礁逦驗橐恢币詠硭幤范际橇慨a(chǎn);而個性化就需要去探索注冊通道。從商業(yè)化的角度,規(guī)模化所走的商業(yè)化路徑也很清晰,而個性化同樣需要探索。
雖然三迭紀(jì)和Aprecia都選擇了規(guī)?;牡缆?,但因技術(shù)方向不同,實際上我們沒有競爭關(guān)系。Aprecia是基于粉末黏結(jié),三迭紀(jì)是基于熱熔沉積,工程學(xué)原理完全不同,所以設(shè)備和工藝也不同,做出來的藥物劑型從外觀到釋放機制都不同,解決的臨床問題也不同。
Aprecia用粉末黏結(jié)做的是疏松多孔的藥物劑型,定位于超級崩解,讓患者的吞咽變得更容易。三迭紀(jì)做的是有結(jié)構(gòu)的藥物制劑,可以調(diào)控藥物的釋放,我們稱之為“程序化釋放”,能解決的問題更多一些。現(xiàn)在藥物傳遞技術(shù)能解決的問題,用三迭紀(jì)的技術(shù)都有解決方案,更像用一種全新的思路在控制釋藥,零級釋放、延遲釋放、復(fù)方的復(fù)雜釋藥、胃滯留等等,我們都能做到。
三迭紀(jì)的優(yōu)勢在于:首先,我們能做成復(fù)雜的釋藥劑型。用物理方法和軟件進(jìn)行藥物三維結(jié)構(gòu)設(shè)計,通過結(jié)構(gòu)和高分子材料來控制復(fù)雜的釋藥過程;第二,我們的制藥工藝簡潔,設(shè)備比較普適??梢杂猛慌_設(shè)備做出各種各樣的釋藥劑型,用同一條產(chǎn)線制造各種不同釋藥技術(shù)產(chǎn)品,這在以前的工藝?yán)锸歉静豢赡艿摹?/div>
寧靜:這是否可以理解為在技術(shù)上三迭紀(jì)優(yōu)于Aprecia?
成森平:大家可能認(rèn)為粉末黏結(jié)只能解決超級崩解的問題,是不是臨床應(yīng)用范圍很???我并不這么認(rèn)為。
吞咽困難的人群蠻多的,比如精神疾病或神經(jīng)系統(tǒng)疾病的患者,都會遇到吞咽困難的問題,這是一個巨大的未被滿足的臨床需求。Aprecia如果能利用3D打印技術(shù)把很多有需求的產(chǎn)品開發(fā)出來并且商業(yè)化,就可以成長為一個很出色的公司,他們具有這樣的機會。
三迭紀(jì)的技術(shù)平臺裝載的是小分子化學(xué)藥,從技術(shù)角度,釋藥也可以設(shè)計成快速崩解,但我們沒有往這個方向去發(fā)展,因為快速崩解有其他可以實現(xiàn)的手段,就不是我們的技術(shù)優(yōu)勢。
緩釋和控釋技術(shù),多年來沒有實質(zhì)性的大的突破。美國ALZA公司在藥物傳遞技術(shù)方面,是過去30年來最成功的公司,因為他們原創(chuàng)了很多特殊劑型,比如滲透泵、透皮貼劑等,引入了一些結(jié)構(gòu)的概念。在當(dāng)年的時代背景下,ALZA的技術(shù)創(chuàng)新性很強,商業(yè)化也做得很好,與多家跨國藥企合作產(chǎn)生了很多重磅炸彈級的新藥,也因此新技術(shù)有了很好的臨床應(yīng)用價值和商業(yè)效益。
三迭紀(jì)熱熔沉積技術(shù)的潛力在于,開發(fā)和創(chuàng)造出以前不存在的劑型,解決以前不能解決的藥物釋放問題。但能否把技術(shù)為藥企所用,能否為患者提供更好的產(chǎn)品,是需要持續(xù)探索的。
另外,雖然我們的技術(shù)應(yīng)用范圍更廣,但同時也面臨一個難題——我們選擇做什么?如果什么都做,對管理就有非常大的挑戰(zhàn)。我們只能選擇優(yōu)先做什么,讓公司存活下來,然后再發(fā)展壯大。
所以,Aprecia和三迭紀(jì)兩家公司,因為3D技術(shù)方向的不同,發(fā)展方向也將各有千秋。
寧靜:三迭紀(jì)定位于平臺型的技術(shù)公司還是要發(fā)展成為藥企?
成森平:首先,三迭紀(jì)是一家平臺型技術(shù)公司,平臺包括零級釋放、延遲釋放、緩控釋組合、胃滯留、復(fù)方、難溶藥物等有挑戰(zhàn)的藥物傳遞技術(shù)。
三迭紀(jì)最大的資產(chǎn)就是原創(chuàng)技術(shù),在3D打印藥物領(lǐng)域,我們是全球?qū)@季肿钔暾?、申請?shù)量最多的公司。目前有15個專利家族、80項申請和25項授權(quán),所有的核心專利全部覆蓋美國、中國,也會進(jìn)入歐洲、日本等主要戰(zhàn)略國。核心專利在美國都已拿到授權(quán),在中國的大部分核心專利也都拿到授權(quán)。
專利的覆蓋范圍也很廣,從劑型、設(shè)備技術(shù)到方法論。因為我們開發(fā)制劑的思路是全新的,與以往做片劑或膠囊劑完全不同,所以方法專利高度依賴于劑型設(shè)計和專有設(shè)備。
其次,三迭紀(jì)有自己的產(chǎn)品管線,目前立項產(chǎn)品有9個,包括早期產(chǎn)品5個,確定走FDA申報注冊通路的有3個。三迭紀(jì)將致力于為患者提供最優(yōu)質(zhì)的藥物產(chǎn)品,成為藥物研發(fā)與設(shè)備開發(fā)雙核驅(qū)動的國際化企業(yè)。
寧靜:三迭紀(jì)的3D技術(shù)平臺適合什么樣的產(chǎn)品?第一個產(chǎn)品預(yù)計何時上市?
成森平:以第一個產(chǎn)品為例,我們選擇的原研化合物是一個專利還沒有到期、市場非常好、重要疾病領(lǐng)域的重磅小分子藥物。在美國,該領(lǐng)域內(nèi)此靶點下的兩個新分子藥已經(jīng)上市,在研發(fā)階段的還有幾個,都是跨國藥企在做,所有的同機制藥物都被預(yù)測為重磅產(chǎn)品,商業(yè)前景非常好。
我們選擇這個藥物,把釋藥方式改為延遲釋放后控制釋放,影響它在體內(nèi)的藥代動力學(xué),以更好地提升它在臨床上的作用,注冊申報類型為美國FDA的505(b)(2)的新劑型。
以前的技術(shù),零級釋放可以用滲透泵,延遲釋放可以用包衣,但兩者結(jié)合起來就非常難。3D打印藥物制劑的不同之處在于具有三維結(jié)構(gòu),我們設(shè)計的藥片內(nèi)部具有特殊結(jié)構(gòu),在體內(nèi)會按照既定的程序釋放,釋放的速度可以根據(jù)選用的高分子材料、釋藥面積大小來控制。
原研美國化合物專利將在2026年到期,我們2019年末向FDA遞交了臨床前會議資料,已經(jīng)收到FDA的書面回復(fù),明確了臨床研究的方案。
臨床研究我們有兩條路徑可以選擇:第一,不用做完整的藥效,通過 PK研究就可以獲得NDA和產(chǎn)品上市,預(yù)計2023年年底。這種方式產(chǎn)品開發(fā)周期比較短,開發(fā)成本也低,我們可以獲得三年的市場獨占期,缺點是將來的藥品標(biāo)簽上不能寫“優(yōu)效”。另外一條路徑是,我們做藥效,做規(guī)?;呐R床試驗,這樣就可以在標(biāo)簽上注明產(chǎn)品的“優(yōu)效”,進(jìn)一步延長市場獨占期。
這是一個產(chǎn)品戰(zhàn)略選擇。我們計劃先走通第一個路徑,讓產(chǎn)品上市。第二個路徑也不能放棄,如果大型藥企能早一點許可我們的產(chǎn)品,他們將提供臨床贊助,就有可能早一點啟動做“優(yōu)效”,一般來說,有實力的跨國藥企愿意這樣做。
寧靜:3D打印技術(shù)“打印”出來的藥品,還是表現(xiàn)為片劑嗎?
成森平:這是一個很有意思的問題,實際上3D打印出來的藥品,既不是片劑也不是膠囊。為什么?因為片劑和膠囊的定義都是根據(jù)生產(chǎn)工藝來定義的,壓片技術(shù)做出來的產(chǎn)品稱為片劑,灌裝膠囊技術(shù)做出來的是膠囊。
3D打印技術(shù)工藝?yán)镉屑?xì)分,我們的專利母技術(shù)叫MED(Melt Extrusion Deposition),意即熱熔、擠出、沉積。今年我們會跟美國FDA的ETT(新興技術(shù)小組)探討如何命名3D打印劑型的問題,因為這是制劑學(xué)上的一次革新,完全是創(chuàng)新劑型,我們現(xiàn)在只能稱之為固體制劑。
寧靜:您預(yù)期還有哪些障礙?
成森平:早期最大的障礙——技術(shù)問題已經(jīng)很少了,我們需要面對三個關(guān)鍵問題:
首先,在設(shè)備產(chǎn)能擴增方面,從打一個藥片到幾十個藥片,再到上萬個藥片,前幾年從0到1的突破非常艱難。我們的中試機正在做測試,已經(jīng)達(dá)到一天3萬藥片的產(chǎn)能。我們計劃今年再融資建大規(guī)模生產(chǎn)線,至少每日10萬片的產(chǎn)能。大規(guī)模生產(chǎn)線就是復(fù)制中試機的模塊單元,已經(jīng)沒有技術(shù)上的難點了。
再者,我們需要走通美國和中國注冊的通路。3D打印技術(shù)是美國FDA的新興技術(shù)戰(zhàn)略方向,“連續(xù)化生產(chǎn)”又是其中位列第一的戰(zhàn)略重點。三迭紀(jì)的產(chǎn)線就是“連續(xù)化生產(chǎn)線”,F(xiàn)DA只批過5個通過連續(xù)化生產(chǎn)的產(chǎn)品,我不知道三迭紀(jì)會成為第幾條;在中國,我預(yù)期會成為第一條。
最后,具有極高技術(shù)壁壘和極好應(yīng)用前景的3D打印藥物技術(shù),如何變成有臨床應(yīng)用和商業(yè)價值的產(chǎn)品,商業(yè)化操作至關(guān)重要。通過partnership(合作)或alliance(聯(lián)盟)的方式跟各大藥企合作,用三迭紀(jì)的技術(shù)做出幾個非常有價值的全球產(chǎn)品,將決定三迭紀(jì)的未來體量。
對于中國創(chuàng)新藥企業(yè)而言,公司如何定位和立足于全球醫(yī)藥市場,也是我們面臨的共同課題。
寧靜:目前三迭紀(jì)最需求的是什么?
成森平:我覺得公司一直都需要兩樣?xùn)|西:節(jié)奏合理的資金籌備、優(yōu)秀適合的人才團隊。
3D打印藥物技術(shù)和產(chǎn)品研發(fā)注定要經(jīng)歷很長時間,需要保持合理的融資節(jié)奏。我們基本上融資完成一輪后,還剩一半資金時就啟動再融資。雖然再等一段時間估值可能會更高,但我還是會選擇提前部署,穩(wěn)步推進(jìn)。
人才和團隊的重要性自不必說。我們的核心競爭力是創(chuàng)新能力,創(chuàng)新就需要具有持續(xù)創(chuàng)新能力的團隊。我們管理層每兩周都有一個關(guān)于人才的主題討論會,已經(jīng)形成了慣例,因為找人是所有管理團隊成員的職責(zé)。
我們討論的主要內(nèi)容是:下一階段要解決什么問題?現(xiàn)有團隊成員是否有能力進(jìn)階去解決這個問題?我們還缺什么能力的人?
決定招募一個人之前,人物畫像必須清晰:他需要有哪些能力?需要具備的核心素質(zhì)是什么?他有可能在哪里?畫像越清晰,公司的試錯成本越可能會降低。我們招人的難點在于:因為技術(shù)的創(chuàng)新性,他不可能具備從業(yè)經(jīng)驗,只能從經(jīng)歷、能力和素質(zhì)等方面去挖掘。
我們平時打交道的獵頭非常多,獵頭發(fā)現(xiàn)我們會找各種人,我們也要跟獵頭不斷地梳理:我們到底要什么人?找到的人不合適,原因在哪里?這在藥企的人力資源里比較少見。
我們花時間精力找來的人才,還需要有一個進(jìn)階的過程。只有今天沉淀下來,變成明天的樣子,才可能做后天的事情。3D打印藥物是高度依賴于人的項目,需要人的穩(wěn)定性比較強,而培養(yǎng)人也要經(jīng)歷非常漫長的過程。
我們的核心團隊穩(wěn)定性很好。一方面,隨著項目的推進(jìn),大家覺得很有意思也很有前景,個人成長速度比較快;另一方面,來到三迭紀(jì)其實是一條不歸路,比如制藥的人一旦走入這么一個通路做制劑,就很難再回到原來的軌道上。
寧靜:您希望三迭紀(jì)有怎樣的未來?
成森平:我們把公司的發(fā)展階段分成1.0、2.0、3.0、4.0四個時代。
1.0時代就是過去4年的技術(shù)開發(fā)期。技術(shù)從無到有、再到可應(yīng)用,技術(shù)的成熟、穩(wěn)定、可量產(chǎn),能夠?qū)崿F(xiàn)從基本到高級的功能。
2.0時代是產(chǎn)品開發(fā)期。用我們自己的技術(shù)開發(fā)出產(chǎn)品,然后產(chǎn)品注冊申報、做臨床,預(yù)計在2023年獲批。在這個過程中,我們也會跟其他藥企合作,共同把技術(shù)轉(zhuǎn)化為產(chǎn)品。我們現(xiàn)在以及接下來的四年時間,就是三迭紀(jì)的2.0時代。
3.0時代是商業(yè)發(fā)展期。通過新技術(shù)轉(zhuǎn)化為產(chǎn)品的過程,讓大家看到真實的應(yīng)用場景,看到技術(shù)的價值,再通過商業(yè)模式的復(fù)制和放大產(chǎn)生經(jīng)濟效應(yīng)。我希望在這個階段讓更多人認(rèn)識到這一獨創(chuàng)技術(shù),切實解決研發(fā)和生產(chǎn)中的問題,愿意跟我們共同探索合作更多更有價值的藥物產(chǎn)品。
4.0時代是三迭紀(jì)的愿景,即通過商業(yè)化獲得的資金,進(jìn)一步擴大三迭紀(jì)技術(shù)的深度和影響力,走出一條真正的原創(chuàng)技術(shù)發(fā)展之路,成為具有全球影響力的跨國企業(yè),這可能也是我們這一代歸國創(chuàng)業(yè)醫(yī)藥人共同追求的目標(biāo)。
寧靜:在您求學(xué)及工作歷程中,對您影響最大的人是誰?
成森平:在不同的階段,都有對我影響很大的人。
我在美國創(chuàng)業(yè)的第一筆資金,是揚子江藥業(yè)集團徐鏡仁總裁支持的。我喜歡創(chuàng)業(yè)也與他有關(guān)。作為揚子江的掌舵人,他30多年專心做一件事,那種強大的專注力和驅(qū)動力對我影響很大。不管做什么工作,我都會做長期考量,以長期發(fā)展為目標(biāo),不以短期獲得為追求,也是他對我的影響。
第二個對我影響很大的人是我在美國的創(chuàng)業(yè)導(dǎo)師余國良先生。他一直告誡我要選擇10年之后大家仍然認(rèn)為技術(shù)先進(jìn)的項目,不要跟風(fēng),要有自己獨立的判斷力、預(yù)見性和前瞻性?,F(xiàn)在,作為三迭紀(jì)的股東之一,他每次參加董事會時仍不忘提醒我,一定要在長遠(yuǎn)目標(biāo)之下制定近期發(fā)展計劃。
余先生是一位連續(xù)創(chuàng)業(yè)者,他從30多歲起就在美國和中國持續(xù)不斷地創(chuàng)業(yè),在生物醫(yī)藥圈內(nèi)也非常有聲名。他對創(chuàng)業(yè)的喜歡發(fā)自內(nèi)心,他好像剛翻過一座山,就會一刻不停地再去爬另一座山。他對我的影響是,從選擇項目到公司發(fā)展的戰(zhàn)略規(guī)劃至少要有10年的時間軸。用長期目標(biāo)管理近期業(yè)績是非常重要的戰(zhàn)略思路,不論跟誰傳遞三迭紀(jì)的理念,我都會這樣做。
我父親對我的影響是終身的,他很理性,也很務(wù)實,他教過我的幾句話一直受用至今。他曾說“生活是每天都要過的”,也就是要及時解決生活中的問題。我從2010年創(chuàng)業(yè)到現(xiàn)在為止,他時不時會提醒我家庭可能面臨的困難,他說你不管問題就不會消失,所以要面對現(xiàn)實并積極解決。這樣做,內(nèi)心會更平靜,做事也會更從容。
他對我的第二個影響是追求自己喜歡的事情。我父親在我面臨很多重大決定時會說“你喜歡什么就去做什么”。我求學(xué)時三次轉(zhuǎn)換專業(yè),博士畢業(yè)后直接在美國創(chuàng)業(yè),有了孩子后又回國創(chuàng)業(yè),創(chuàng)業(yè)后又選擇生第二個孩子......每次他都會說“這是你想要的嗎?如果是,你就去試試,不行我再幫你兜底?!?/div>
我39歲生日時對我父母說了一句話,今天我也想再次說:“謝謝你們給了我自由,沒有干涉我做任何重大的決定?!?/div>
來源:醫(yī)藥魔方
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